Quelltext der Seite Apoptose

[[Datei:Apoptose-german.png|mini|300px|Schematischer Ablauf der Apoptose]]
[[Datei:Apoptosis mouseliver.jpg|mini|300px|Apoptotische Zelle einer Mausleber]]
Die '''Apoptose''' ({{grcS|ἀπόπτωσις}} ''apóptosis'', von {{lang|grc|ἀποπίπτειν}} ''apopíptein'' ‚abfallen‘) ist eine Form des [[Programmierter Zelltod|programmierten Zelltods]]. Es ist ein „Suizidprogramm“ einzelner biologischer [[Zelle (Biologie)|Zellen]]. Dieses kann von außen angeregt werden (etwa durch [[Immunsystem|Immunzellen]]) oder aufgrund von zellinternen Prozessen ausgelöst werden (etwa nach starker Schädigung der [[Erbinformation]]). Im Gegensatz zum anderen bedeutenden Mechanismus des Zelltods, der [[Nekrose]], wird die Apoptose von der betreffenden Zelle selbst aktiv durchgeführt und ist somit Teil des [[Stoffwechsel]]s der Zelle. Dadurch unterliegt diese Form des Zelltods strenger Kontrolle und es wird gewährleistet, dass die betreffende Zelle ohne Schädigung des [[Gewebe (Biologie)|Nachbargewebes]] zugrunde geht.

Im Unterschied zu den anderen Formen des programmierten Zelltods spielen bei der Apoptose [[Proteolyse|proteolytische]] [[Enzym]]e, sogenannte [[Caspase]]n, eine zentrale Rolle.<ref>I. Böhm, H. Schild: ''Apoptosis: the complex scenario for a silent cell death.'' In: ''Molecular imaging and biology.'' Band 5, Nummer 1, 2003 Jan-Feb, S.&nbsp;2–14, {{ISSN|1536-1632}}. PMID 14499155. (Review).</ref>

Apoptose und Nekrose lassen sich normalerweise optisch leicht unterscheiden: Während bei der Apoptose ein Schrumpfen der Zelle einsetzt und ein Abbau der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] durch Endonukleasen in definierte Stücke stattfindet (als [[DNA-Leiter]] bekannt und mittels [[Elektrophorese]] und sog. [[TUNEL-Methode]] nachweisbar), schwillt bei der Nekrose die Zelle an, wobei deren Plasmamembran zerstört wird. Als Folge kommt es zu lokalen Entzündungen, da [[Cytoplasma]] und Zell[[organell]]en in den [[Extrazellularraum]] freigesetzt werden, welche durch [[Makrophage]]n (Fresszellen) beseitigt werden müssen. Im Vergleich zur Nekrose ist die Apoptose die häufigere Form des Zelltods. In bestimmten Fällen lassen sich Apoptose und Nekrose allerdings nicht scharf voneinander trennen. Der Übergang zwischen beiden Formen des Zelltods ist dann fließend und wird '''Aponekrose''' genannt.<ref>L. Formigli, L. Papucci u.&nbsp;a.: ''Aponecrosis: morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis.'' In: ''[[Journal of Cellular Physiology]].'' Band 182, Nummer 1, Januar 2000, S.&nbsp;41–49, {{ISSN|0021-9541}}. {{DOI|10.1002/(SICI)1097-4652(200001)182:1<41::AID-JCP5>3.0.CO;2-7}}. PMID 10567915.</ref>

Der deutsch-schweizerische Naturforscher [[Carl Vogt]] entdeckte 1842 als Erster die Apoptose beim Studium der Entwicklung von [[Kaulquappe]]n der [[Gemeine Geburtshelferkröte|Gemeinen Geburtshelferkröte]].<ref>C. Vogt: ''Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkröte (Alytes obstetricans).'' Solothum, Schweiz: Jent & Gassmann, 1842.</ref> Die große Bedeutung dieser Entdeckung wurde aber erst über 100 Jahre später erkannt. 1972 prägten [[John F. R. Kerr]], [[Andrew Wyllie]] und [[Alastair R. Currie]] von der [[University of Aberdeen]]<ref name="PMID4561027">J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie: ''Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.'' In: ''[[British journal of cancer]].'' Band 26, Nummer 4, August 1972, S.&nbsp;239–257, {{ISSN|0007-0920}}. PMID 4561027. {{PMC|2008650}}. (Review).</ref> den Begriff ‚Apoptose‘ (engl. ''apoptosis'').<ref>M. E. Peter, A. E. Heufelder, M. O. Hengartner: ''Advances in apoptosis research.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]].'' Band 94, Nummer 24, November 1997, S.&nbsp;12736–12737, {{ISSN|0027-8424}}. PMID 9398063. {{PMC|34166}}. (Review).</ref>

== Vorkommen ==
Während der Entwicklung eines Organismus ist Apoptose essentiell:
* bei der [[Metamorphose (Zoologie)|Metamorphose]] von der Kaulquappe zum Frosch oder der [[Degeneration]] der Häute zwischen den Fingern/Zehen (Interdigitalhäute) werden gezielt Zellen zur Apoptose angeregt
* durch apoptotischen Zelltod der Zellen von [[Glaskörper]] und Linse des [[Linsenauge]]s wird die Lichtdurchlässigkeit der Augenlinse erreicht
* zur Gewährleistung der richtigen „Verschaltung“ von Hirnstrukturen sowie einzelner Nervenzellen sterben bis zur Hälfte aller ursprünglich entstandenen Nervenzellen noch vor der Geburt wieder ab

Aber auch im adulten Organismus ist sie unerlässlich:
* zur Kontrolle der Zellzahl und der Größe von Geweben
* bei der Verjüngung von Geweben (z.&nbsp;B. beim Riech[[epithel]] der Nase)
* bei Selektion und Abbau unnötiger oder potentiell schädlicher Zellen des [[Immunsystem]]s
* zur Eliminierung entarteter Zellen
* zur Gewährung der [[Synaptische Plastizität|Plastizität]] im [[Zentralnervensystem|zentralen Nervensystem]]
* zur Selektion von [[Gamet|Keimzellen]] (ca. 95 Prozent der Keimzellen werden vor dem Erreichen ihrer Reife apoptotisch getötet)
* bei der holokrinen [[Sekretion]], d.&nbsp;h. bei den Talgdrüsen des Menschen
Gegenwärtig wird die Apoptose besonders im Zusammenhang mit der [[Krebs (Medizin)|Krebs]]&shy;entstehung und verschiedenen [[Autoimmunerkrankung]]en erforscht. Ein Ziel der Krebsforschung ist es, kontrollierte Apoptose bei entarteten Zellen auszulösen. Doch auch die Krebszellen nutzen den Apoptosemechanismus, um menschliche Abwehrzellen, sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), auszuschalten. So findet man an der Oberfläche verschiedener Tumorzelllinien ein Apoptose-auslösendes Protein, den CD95-Liganden (''Fas Ligand''). Diesen Mechanismus bezeichnet man als ''tumor counterattack''.

Die Frage, welche Rolle Apoptose bei neurodegenerativen Krankheiten (wie z.&nbsp;B. [[Alzheimersche Krankheit|Morbus Alzheimer]], [[Chorea Huntington]], [[Parkinson-Krankheit|Morbus Parkinson]], [[Amyotrophe Lateralsklerose|ALS]]) spielt, wird derzeit ebenfalls heftig diskutiert, und auf diesem Gebiet laufen verschiedenste Forschungen.

Auch in einzelligen Organismen wurden Anzeichen von Apoptose gefunden. In ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' (Backhefe, Bierhefe) werden – besonders in alten Zellen – verschiedene Marker von Apoptose (DAPI, [[TUNEL-Färbung]]) sichtbar. Über evolutionäre Gründe für das Vorhandensein von Apoptose in Einzellern wird spekuliert. Eine Theorie besagt, dass sich einzelne schadhafte Zellen opfern und zum Wohle des Kollektivs „Suizid“ begehen. Dadurch werden Nährstoffe eingespart, die somit den anderen Zellen zur Verfügung stehen. Ziel ist es schließlich, das Genom zu erhalten, welches ja auch in den anderen Zellen praktisch identisch vorhanden ist.

== Darstellung ==
=== Histologie ===
Der Ablauf der Apoptose lässt sich [[Lichtmikroskop|lichtmikroskopisch]] verfolgen. Zuerst löst sich die betreffende Zelle aus dem Gewebsverband. Im weiteren Verlauf färbt sich die Zelle mehr und mehr [[eosinophil]] an und wird zunehmend kleiner. Außerdem bilden sich an der Zellmembran sichtbare Bläschen. Der Zellkern wird kleiner und dichter gepackt. Er kann im Verlauf der Apoptose auch in mehrere Teile zerfallen. Am Ende des Vorgangs bleibt ein homogen eosinophiles Apoptosekörperchen. Dieses wird dann durch [[Phagozytose]] abgebaut. Der programmierte Zelltod löst dabei keine Entzündungsreaktion aus.<ref>W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz, H. Moch: Pathologie, 4. Auflage, München 2008, S. 62</ref>

=== Bildgebende Verfahren ===
Die Apoptose lässt sich mittels [[Bildgebendes Verfahren (Medizin)|bildgebender Verfahren]], wie beispielsweise [[Positronen-Emissions-Tomographie]], [[Fluoreszenztomographie|Fluoreszenzbildgebung]] (''fluorescence imaging'') sowie [[Magnetresonanztomographie]] makroskopisch ''in vivo'' nachweisen ([[molekulare Bildgebung]]). Als ''[[Tracer (Nuklearmedizin)|Tracer]]'' werden modifizierte [[Aminosäuren]], wie [[(5-Dimethylamino)-1-napththalinsulfonyl-α-ethyl-fluoralanin]] (NST-732) oder [[N,N′-Didansyl-L-cystin|''N'',''N''′-Didansyl-<small>L</small>-cystin]], verwendet.<ref>M. Damianovich u. a.: ''ApoSense: a novel technology for functional molecular imaging of cell death in models of acute renal tubular necrosis.'' In: ''Eur J Nucl Med Mol Imaging'' 33, 2006, S.&nbsp;281–291. PMID 16317537, {{PMC|1998881}}</ref><ref>R. Aloya u. a.: ''Molecular imaging of cell death in vivo by a novel small molecule probe.'' In: ''Apoptosis'' 11, 2006, S.&nbsp;2089–2101. PMID 17051335</ref>

== Signaltransduktionswege ==
[[Datei:Signal transduction v1.png|mini|570px|Schematische Darstellung der Signaltransduktionswege]]
Der Vorgang der Apoptose lässt sich in zwei Phasen unterteilen: Initiations- und Effektorphase.

=== Initiationsphase ===
Bei der Initiationsphase unterscheidet man zwei Vorgänge: Den [[extrinsisch]]en und den [[intrinsisch]]en Weg. Man unterscheidet hiernach auch in Apoptose Typ I und Typ II.

==== Extrinsischer Weg – Typ I ====
Der extrinsische Weg wird eingeleitet durch [[Ligand]]en&shy;bindung an einen [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]] der [[TNF/TNFR-Superfamilie|TNF-Rezeptorfamilie]] (z.&nbsp;B. CD95). Diese sogenannten Todesrezeptoren besitzen in ihrem zytoplasmatischen Teil eine Todesdomäne (DD, „death domain“). Liganden sind zum Beispiel der [[Tumornekrosefaktor]] (TNF) und andere [[Zytokine]], die beispielsweise von T-[[Lymphozyt]]en abgesondert werden.

Durch die induzierte Trimerisierung des Rezeptors bilden die Todesdomänen eine Struktur, an die nun Adaptermoleküle mit eigener Todesdomäne durch homotypische Interaktionen binden können. In einem ersten Schritt wird das „TNF-Rezeptor-assoziierte Protein“ (TRADD) rekrutiert. Anschließend bindet an die DD des TRADD das „Fas-assoziierte Protein mit Todesdomäne“ (FADD). FADD besitzt neben der DD auch eine Todeseffektordomäne (DED, „death effector domain“), über die die proCaspase 8 mit ihrer DED an den Komplex bindet. Diese kann sich nun durch die entstandene hohe lokale Konzentration autokatalytisch aktivieren. Die aktive [[Caspase]] 8 löst ihrerseits die sogenannte Caspase-Kaskade aus, wodurch in einer signalverstärkenden Rückkopplung weitere Caspase-8-Moleküle aktiviert werden.

Über diesen Mechanismus sterben beispielsweise bei [[AIDS]]-Patienten auch zahlreiche nicht infizierte [[Leukozyt]]en ab: Das [[HIV|HI-Virus]] regt mittels des [[Protein]]s [[Nef (Protein)|Nef]] noch nicht erkrankte Abwehrzellen zum programmierten Zelltod an. Der Hemmstoff [[Fasudil]] kann diesen Mechanismus unterbinden.

Durch mangelnden Kontakt mit der [[Extrazelluläre Matrix|extrazellulären Matrix]] werden Zellen ebenfalls apoptotisch. Dieser Vorgang wird als [[Anoikis]] bezeichnet.

==== Intrinsischer Weg – Typ II ====
Beim intrinsischen Weg oder der Apoptose des Typs II kommt es durch noch nicht genau bekannte Mechanismen zur Freisetzung von [[Cytochrom c]] und anderen pro-apoptotischen Faktoren wie Smac/DIABLO aus den [[Mitochondrium|Mitochondrien]] in das Zytoplasma.
Dieser Weg kann ausgelöst werden durch Tumor-Suppressoren, wie beispielsweise [[p53]], einem [[Transkriptionsfaktor]], der durch Schädigung der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] aktiviert wird. p53 stimuliert die Expression pro-apoptotisch wirkender Mitglieder der Bcl-2 Familie (z.&nbsp;B. [[Bax (Protein)|Bax]], [[Bcl-2-Antagonist-of-Cell-Death|Bad]]). Diese führen dann zur Freisetzung der pro-apoptotischen Faktoren – wie etwa Cytochrom c – aus dem mitochondrialen Intermembranraum. Jedoch wirken viele toxische Substanzen, wie z.&nbsp;B. Chemotherapeutika, auch direkt auf die Mitochondrien und können so die Typ-II-Apoptose induzieren. Die Bindung von Cytochrom c und dATP an Apaf-1 (apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor-1) bewirkt eine [[Konformation]]sänderung des Proteins. Durch diese Konformationsänderung wird die Proteinbindedomäne CARD (Caspase-Rekrutierungs-Domäne) von Apaf-1 zugänglich, so dass sie an die CARD Domäne der Procaspase 9 binden kann. Die Bildung dieses [[Dimer|Heterodimers]] ist eine Voraussetzung für die autolytische Aktivierung der Caspase 9. Dieser Komplex wird [[Apoptosom]] genannt und stellt die aktive Form der Caspase 9 dar. Analog zu Caspase 8 initiiert aktive Caspase 9 die Caspase-Kaskade.
Eine Signalverstärkung dieses Weges wird innerhalb der Caspase-Kaskade durch Caspase 7 vermittelt, welche nicht nur Substrate spaltet, die an der Ausführung der Apoptose beteiligt sind, sondern ihrerseits auch die Caspase 9 aktiviert.

Zellen, die vielleicht auf Grund einer zu geringen intrazellulären Menge an Caspase 8 nicht die Typ-I-Apoptose zu initiieren vermögen, können den mitochondrialen Weg zur Signalverstärkung aktivieren. Dazu spaltet die Caspase 8 das zytosolische Protein Bid („BH3 interacting domain death agonist“). Das entstehende [[Carboxyl-Terminus|C-terminale]] Spaltprodukt tBid („truncated Bid“) vermittelt nach der Translokation in die Mitochondrien die Freisetzung von pro-apoptotischen Faktoren und führt zur Aktivierung der Caspase 9.

==== Endoplasmatisches Reticulum stressinduzierter Weg – Typ III ====
Stressreaktionen des Endoplasmatischen Retikulums, die beispielsweise durch deregulierte Entleerung des ER-Calciumspeichers, Glucosemangel, [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] oder missgefaltete Proteine ([[Unfolded Protein Response]]) hervorgerufen werden können, können Apoptose initiieren. Es gibt dabei einen Transkriptionsfaktor- und einen Caspase-abhängigen Signalweg.<ref>{{cite journal |author=Szegezdi E, Fitzgerald U, Samali A |title=Caspase-12 and ER-stress-mediated apoptosis: the story so far |journal=Ann. N. Y. Acad. Sci. |volume=1010 |issue= |pages=186–94 |year=2003 |month=December |pmid=15033718 |doi=10.1196/annals.1299.032 |url= |format=}}</ref><ref>{{cite journal |author=J. Li, B. Lee, A. S. Lee|title=Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53 |journal=[[J. Biol. Chem.]] |volume=281 |issue=11 |pages=7260–7270 |year=2006 |month=March |pmid=16407291 |doi=10.1074/jbc.M509868200 |url=http://www.jbc.org/cgi/reprint/M509868200v1.pdf |format=PDF}}</ref><ref>{{cite journal |author=H. Shiraishi, H. Okamoto, A. Yoshimura, H. Yoshida|title=ER stress-induced apoptosis and caspase-12 activation occurs downstream of mitochondrial apoptosis involving Apaf-1 |journal=J. Cell. Sci. |volume=119 |issue=Pt 19 |pages=3958–66 |year=2006 |month=October |pmid=16954146 |doi=10.1242/jcs.03160 |url=http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/joces;119/19/3958}}</ref><ref>{{cite journal |author=C. G. Zou, X. Z. Cao, Y. S. Zhao et al.|title=The molecular mechanism of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in PC-12 neuronal cells: the protective effect of insulin-like growth factor I |journal=Endocrinology |volume=150 |issue=1 |pages=277–285 |year=2009 |month=January |pmid=18801901 |doi=10.1210/en.2008-0794 |url=http://endo.endojournals.org/cgi/content/full/150/1/277}}</ref>

=== Ausführungsphase und Caspase-Kaskade ===
Sogenannte Effektorcaspasen, vornehmlich Caspasen 3, 6 und 7 führen zum apoptotischen Tod der Zelle. Sie sind selbst aktiv am Abbau von [[Lamin]] (in der Zellkernmembran) und [[Actin]] (Teil des [[Zytoskelett]]s) beteiligt. Andererseits aktivieren sie sekundäre Zielproteine (z.&nbsp;B. Caspase aktivierte [[Desoxyribonuklease|DNase]], CAD, oder andere Caspasen) durch limitierte [[Proteolyse]]. Die DNase spaltet genomische DNA an internukleosomalen gekennzeichneten Regionen (linker region) und produziert 180–185 [[Basenpaar|bp]] Fragmente. Dieses charakteristische Längenmuster lässt sich in einer Agarose-Gel-Elektrophorese als „Apoptoseleiter“ darstellen. Die Darstellung der „Apoptoseleiter“ ist deshalb eine sensitive Methode, um Apoptose vom ischämischen oder toxischen Zelltod abzugrenzen. Ein weiterer Aspekt ist die caspasevermittelte Unterdrückung der [[DNA-Reparatur]].

Letztlich schnürt sich die [[Zelle (Biologie)|Zelle]] nach und nach in kleinen [[Vesikel (Biologie)|Vesikeln]] ab, die wiederum durch spezialisierte „Fresszellen“ ([[Phagozyt]]en) aufgenommen werden. Im Gegensatz zur [[Nekrose]] bleibt hierbei die Zellmembran intakt.

Der Austritt von Cytochrom&nbsp;c aus Mitochondrien ins Zytoplasma, der ein allgegenwärtiges Anzeichen für Apoptose ist, tritt beim extrinsischen Weg erst spät während der Apoptose auf und ist eher Resultat der Apoptose als ihr Auslöser.

Beim extrinsischen Weg unterscheidet man ferner zwischen aktiver (durch Aktivierung von Rezeptoren induziert) und passiver (ausgelöst durch Entzug von [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], z.&nbsp;B. [[Neurotrophin]]e) Apoptose.

Die wichtigsten bei der Unterdrückung der Apoptose beteiligten Proteine sind die anti-apoptotischen Mitglieder der Bcl-2 Familie (Bcl-2 und Bcl-x<sub>L</sub>) und die [[Apoptose-Inhibitor|IAPs]] (Apoptose-inhibitorische Proteine, engl. ''inhibitor-of-apoptosis proteins''), wie beispielsweise [[Survivin]]. Weiter stromaufwärts liegen die [[Proteinkinase#Proteinkinase B|Proteinkinase B]] (Alternativbezeichnung: Akt), z.&nbsp;B. in Zusammenhang mit Rezeptoren der Trk-Familie (siehe [[Neurotrophin]]) und [[Transkriptionsfaktor]]en der FOXO-Familie sowie der Transkriptionsfaktor [[NF-κB]].

== Clearance ==
In Vielzellern werden sterbende (apoptotische) Zellen schnell und effizient von spezialisierten oder dafür vorbereiteten Fresszellen (Phagozyten) entfernt. Das gängige Konzept besagt, dass die Beseitigung dieser Zellen ohne Entzündung (Inflammation) verläuft oder sogar eine entzündungshemmende (anti-inflammatorische) Reaktion auslöst. Im Gegensatz dazu löst die Beseitigung nekrotischer Zellen eher eine entzündungsfördernde (pro-inflammatorische) Reaktion aus. Nicht nur die sterbende Zelle selbst, sondern auch die während des Zelltodes freigesetzten Substanzen, tragen zum Prozess der Beseitigung der toten Zellen und der daraus folgenden Antwort des Immunsystems bei.<ref>{{Literatur|Autor=Luis E. Muñoz, Christoph Peter, Martin Herrmann, Sebastian Wesselborg, Kirsten Lauber | Titel= Scent of dying cells: |TitelErg=The role of attraction signals in the clearance of apoptotic cells and its immunological consequences | Jahr=2009 | Sammelwerk=[[Autoimmunity Reviews]] | DOI=10.1016/j.autrev.2009.11.016}}</ref>

Kontrollierter Zelltod ist für die Homöostase multizellulärer Organismen von existentieller Bedeutung. Während der permanenten Zellerneuerung muss der Körper täglich Milliarden durch Apoptose entstandene Zellleichen entfernen. Eine effiziente Clearance apoptotischer Zellen ist von fundamentaler Bedeutung, weil diese andernfalls dazu tendieren, sekundär nekrotisch zu werden, intrazelluläre Bestandteile freizusetzen und dadurch Entzündung und Autoimmunität auszulösen.<ref>{{Literatur|Autor=K. Lauber, S. G. Blumenthal, M. Waibel, S. Wesselborg| Titel=Clearance of apoptotic cells; getting rid of the corpses | Jahr=2004 | Sammelwerk=Molecular Cell | Band=14 | Nummer=3 | Seiten=277–287 | Online=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276504002370 | Zugriff=2013-08-28}}</ref><ref>{{Literatur|Autor=U. S, Gaipl, L. E. Munoz, G. Grossmayer, K. Lauber, S. Franz, K. Sarter, R. E. Voll, T. Winkler, A. Kuhn J. Kalden et al. |Titel= Clearance deficiency and systemic lupus erythematosus (SLE). | Jahr= 2007 | Sammelwerk=[[J Autoimmun]]| Band=28 |Seiten=114–121 | DOI=10.1016/j.jaut.2007.02.005}}</ref>

=== Zusammenwirken mit Phagozyten ===
In gesunden, multizellulären Organismen werden apoptotische Zellen unverzüglich entweder von phagozytosefähigen Nachbarzellen oder von spezialisierten Fresszellen (Phagozyten) aufgenommen. Das Problem, das sich aus diesem Szenario ergibt, ist, wie es den spezialisierten Phagozyten gelingt, ihre Beutezelle rechtzeitig zu erreichen, insbesondere, wenn sie sich nicht in der direkten Umgebung der sterbenden Zellen aufhalten. Eine Möglichkeit ist, dass sterbende Zellen lösliche Mediatoren absondern, die die Phagozyten anlocken. Im Überstand apoptotischer Zellen wurden folgende Stoffe als „find-me“-Signale (Chemoattraktantien) identifiziert:
* Lysophosphatidylcholine (LPC)
* Nukleotide
* Thrombospondin-1 (TSP-1) und dessen Bestandteile<ref>{{Literatur|Autor=J. Savill, N. Hogg, Y. Ren, C. Haslett| Titel=Thrombospondin cooperates with CD36 and the vitronectin receptor in macrophage recognition of neutrophils undergoing apoptosis | Jahr=1992 | Monat=Oktober |Sammelwerk=The Journal of Clinical Investigation | Nummer=4 | Band=90 | DOI=10.1172/JCI116019 }}</ref>
* Fraktalkin,
* apoptotische Mikroblebs
* Sphingosin 1 Phosphat (S1P)
* löslicher IL-6 Rezeptor (sIL-6R)
* Kreuzvernetztes Dimer des S19 ribosomalen Proteins (dRP S19),
* Endotheliales Monozyten-activierendes Polypeptid II (EMAP II),
* Spaltprodukte humaner Tyrosyl-tRNA Synthetase (TyrRS),
* [[Laktoferrin]]

=== Mitwirkung apoptotischer Zellen ===
Die Untersuchung der Clearance apoptotischer Zellen hat ein komplexes Netzwerk von Interaktion und Kommunikation zwischen sterbenden Zellen und Phagozyten aufgedeckt. Neben Zell-Zell-Kontakten sind lösliche Faktoren beteiligt, die von apoptotischen Zellen freigesetzt werden. Es wurden viele verschiedene Chemoattraktantien beschrieben, die den Prozess der Clearance sterbender Zellen organisieren. Diese pleomorphen Mediatoren sind außerdem an der Regulation der Immunantwort beteiligt. Sie bestimmen den Grad der Inflammation und steuern damit die Entscheidung zwischen Immunaktivierung und Toleranzinduktion. Interessanterweise führen physische Störungen, wie chronische Inflammation, Autoimmunität und der Verlust über die Kontrolle von Tumoren zu einer Deregulation der Produktion und/oder der Funktion einiger dieser Faktoren. Daher sind „find-me“-Signale vielversprechende Biomarker für verschiedene Krankheiten und damit potentielle Targets künftiger therapeutischer Interventionen.

Die Clearance apoptotischer Zellen ist der letzte Schritt bei der Entfernung alter, beschädigter, infizierter und gefährlicher Zellen in den Geweben multizellulärer Organismen. Der Prozess schont dabei das umgebende Gewebe so gut wie möglich. Apoptotische Zellen durchlaufen enorme morphologische Veränderungen.<ref>G. Wickman, L. Julian, M. F. Olson: ''How apoptotic cells aid in the removal of their own cold dead bodies.'' In: ''Cell Death and Differentiation.'' Band 19, 2012, 735–742, [[doi:10.1038/cdd.2012.25]].</ref> Dazu gehören Kontraktion, Membran-Blebbing (Bläschenbildung) und eine apoptotische Zellform. Das Membran-Blebbing trägt aktiv zur Erkennung und Aufnahme toter Zellkörper und zur Induktion autoreaktiver Antikörper bei. Unter Blebbing versteht man die Bildung von Membranbläschen auf der Oberfläche der apoptotischen Zelle. Diese Bläschen sind von Lipiden der Zytoplasmamembran umgeben und enthalten Teile des Inhaltes der sterbenden Zelle. Blebs sind ballonförmige Bläschen, die sich durch Auswölbung der Plasmamembran auf der Zelloberfläche bilden. Sie entstehen in einem dynamischen Prozess während der Apoptose auf der gesamten Zelloberfläche. Der Bildung von Blebs geht ein erhöhter hydrostatischer Druck in der Zelle voraus, der durch die Actomyosin-gesteuerte Kontraktion der Zelle verursacht ist. Neugeformte Blebs enthalten noch kein Aktin oder andere zytoskeletale Proteine. Später polymerisieren dann schnell zytoskeletale Vorläuferproteine, was zur Rückbildung der Blebs führt. Der Vorgang der Bleb-Bildung und -Rückbildung wiederholt sich während des Prozesses der Apoptose. In der späten Apoptose können individuelle Blebs mit Zellorganellen und kondensiertem Chromatin gefüllt werden. Abgeschnürte Chromatin-gefüllte Blebs können als Viromimetika zur Induktion anti-nukleärer Antikörper beitragen.<ref>L. E. Muñoz, K. Lauber, M. Schiller, A. A. Manfredi, M. Herrmann: ''The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity.'' In: ''[[Nat Rev Rheumatol]].'' Band 6, Nr. 5, 2010, S. 280–289, [[doi:10.1038/nrrheum.2010.46]].</ref> Oberflächenblebs und abgegebene membranumhüllte Mikropartikel werden meist von Makrophagen im näheren Umfeld aufgenommen.

== Nobelpreis für Medizin ==
Für ihre Entdeckungen, die [[Genregulation|genetische Regulation]] der [[Organogenese|Organentwicklung]] und des programmierten Zellsterbens betreffend, erhielten die Wissenschaftler Sydney Brenner (Großbritannien), H. Robert Horvitz (USA) und John E. Sulston (Großbritannien) im Jahre 2002 den [[Wikipedia:Liste der Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin|Nobelpreis für Medizin]].

== Siehe auch ==
* {{WikipediaDE|Kategorie:Apoptose}}
* {{WikipediaDE|Apoptose}}

== Literatur ==
* Hubert Hug: ''Apoptose: Die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz''. In: ''Biologie in unserer Zeit''. Band 30(3), 2000, S. 128–135, {{ISSN|0045-205X}}.
* Stefan Grimm: ''Die Apoptose: Programmierter Zelltod''. In: ''Chemie in unserer Zeit''. Band 37(3), 2003, S. 172–178, {{ISSN|0009-2851}}
* Fritz Höffeler: ''Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigten Todes''. In: ''Biologie in unserer Zeit''. Band 34(1), 2004, S. 1623, {{ISSN|0045-205X}}.
* {{cite journal |author=M. O. Hengartner |title=The biochemistry of apoptosis |journal=Nature |volume=407 |issue=6805 |pages=770–6 |year=2000 |month=October |pmid=11048727 |doi=10.1038/35037710 |url=}}
* {{cite journal |author=J. Yuan, B. A. Yankner |title=Apoptosis in the nervous system |journal=Nature |volume=407 |issue=6805 |pages=802–9 |year=2000 |month=October |pmid=11048732 |doi=10.1038/35037739 |url=}}

== Weblinks ==
{{Wiktionary}}
* [http://wehi.edu.au/education/wehitv/apoptosis_and_signal_transduction/ aufwändige Animation zur Apoptose]
* [http://www.nobel.se/medicine/laureates/2002/press.html Nobelpreis für Medizin und Physiologie 2002]
* [http://www.celldeath.de/encyclo/index.html ''Apoptopedia''.] Eine Einführung in die Apoptose-Forschung mit Review und Glossar.
* A. Lawen: ''Apoptosis – an introduction''. In: ''BioEssays''. Band 25, 2003, S. 888–896. {{doi|10.1002/bies.10329}}
* [http://www.zytologie-online.net/zelltod-apoptose.php Graphiken und Aufnahmen zur Apoptose / Vergleich zur Nekrose]
* [https://www.youtube.com/watch?v=FW9gVpzvSZo Piloten, Ärzte & Wissenschaftler berichten die Wahrheit über Chemtrails] Ausschnitte einer amerikansichen Anhörung auf YouTube

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Biologischer Prozess]]
[[Kategorie:Biochemischer Prozess]]
[[Kategorie:Entwicklungsbiologie]]
[[Kategorie:Pathologie]]
[[Kategorie:Apoptose|!]]
[[Kategorie:Biochemie]]

{{Wikipedia}}